AS Roma

De Rossi sinh tại Roma và anh là sản phẩm của lò đào tạo cầu thủ trẻ AS Roma. Cha anh, Alberto De Rossi là huấn luyện viên bóng đá.

De Rossi thi đấu ở vị trí tiền vệ trung tâm. Anh có trận đầu tiên cho AS Roma vào ngày 10 tháng 10 năm 2001 tại UEFA Champions League trong trận gặp Anderlecht. Anh có trận đầu tiên tại Serie A vào ngày 3 tháng 5 năm 2003 và có bàn thắng đầu tiên sau đó một tuần trong trận gặp Torino Calcio.

Vai trò của anh tại AS Roma ngày càng trở nên quan trọng. Từ mùa giải 2001/2002 đến 2007/2008, anh đã ra sân 225 lần và ghi 25 bàn cho AS Roma. Đầu mùa giải 2007/2008, De Rossi ghi bàn thắng từ chấm phạt đền giúp AS Roma giành siêu cúp nước Ý.[2] Đến cuối mùa giải anh lại cùng câu lạc bộ này giành cúp quốc gia. Tuy nhiên tại UEFA Champion League, trong trận lượt về tại Old Trafford gặp Manchester United, De Rossia bỏ lỡ một quả phạt đền và chung cuộc Roma thua 3-0 sau 2 lượt đi về. Rossi được nhiều câu lạc bộ hàng đầu như Inter Milan và Real Madrid theo đuổi nhưng anh vẫn tuyên bố gắn bó với Roma.

Boca Juniors

Nhờ đồng đội cũ tại Roma - Nicolás Burdisso là giám đốc thể thao của Boca Juniors[3] mời, De Rossi đã ký hợp đồng với Boca Juniors ngày 25 tháng 7 năm 2019.[4]

Ngày 6 tháng 1 năm 2020, De Rossi thông báo giải nghệ vì lý do gia đình, mặc dù vẫn còn thời hạn hợp đồng 6 tháng với Boca.[5][6]